Tổn thương gan hay xơ gan do bệnh lý hoặc do tiếp xúc với các chất độc đều làm suy giảm giảm khả năng giải độc của gan. Khi các tế bào gan bị tổn thương hoặc bị viêm sẽ giải phóng các enzym vào máu, gây tình trạng men gan cao.
Gan đóng vai trò quan trọng trong quá trình giải độc của cơ thể. Tổn thương gan hay xơ gan do bệnh lý hoặc do tiếp xúc với các chất độc đều làm suy giảm giảm khả năng giải độc của gan. Có nhiều loại tổn thương gan, thường gặp nhất là tổn thương do viêm mạn tính khi tiếp xúc lâu dài với các chất gây độc, dẫn đến xơ gan và ung thư gan. Phần lớn các chất gây độc cho gan đều tham gia vào quá trình peroxide hóa lipid màng tế bào gan và các yếu tố gây oxy hóa khác. Có nhiều mô hình nghiên cứu làm tăng men gan trên thực nghiệm, theo giảng viên Trường Cao đẳng Dược Sài Gòn thì sử dụng paracetamol hoặc ethanol là hai phương pháp thường được sử dụng.
Mô hình gây tăng men gan bằng Ethanol
Độc tính của rượu trên gan là do acetaldehyd, các gốc tự do và sự mất cân bằng oxy hóa-khử (tăng NADH/NAD+) tạo ra từ quá trình chuyển hóa. Dược sĩ Trường Dược Sài Gòn cho biết Acetaldehyd cản trở quá trình sửa chữa các ADN (nucleotid bị akyl hóa trong quá trình sao chép), giảm hoạt tính của một số enzym quan trọng và giảm sử dụng oxy trong ty thể, gây phá hủy cấu trúc của ty thể. Acetaldehyd gắn với nhóm –SH để hình thành hợp chất thiazolidin, vì thế ức chế enzym/proteinchứa nhóm –SH, đặc biệt là glutathion (GSH) làm giảm khả năng bảo vệ tế bào chống lại các gốc tự do dẫn đến peroxyd hóa lipid, phá hủy màng tế bào làm chết tế bào hoặc gây tổn thương màng trong ty thể, ngăn cản quá trình hô hấp tế bào làm giảm năng lượng dự trữ. Acetaldehyd còn có khả năng phản ứng với gốc -NH2. Ngoài ra, acetaldehyd có thể gắn vào các tiểu đơn vị tubulin của vi ống dẫn đến ức chế quá trình bài tiết và gây tích lũy protein, lipid, nước... làm tế bào gan ngày càng lớn dần. Bên cạnh đó, phức hợp acetaldehyd-protein đẩy nhanh quá trình sản xuất collagen, làm xơ hóa tế bào và chính phức hợp này được tế bào nhìn nhận như những kháng nguyên nên gây ra phản ứng tự miễn gây hủy hoại tế bào.
Một số mô hình nhiễm độc rượu mạn báo cáo thời gian thực hiện trong các khoảng thời gian khác nhau 4, 6, 8 tuần; trong đó, mô hình 4 tuần phổ biến vì thời gian tiến hành ngắn.
Mô hình gây tăng men gan bằng paracetamol
Dược sĩ Cao đẳng dược TPHCM cho biết Paracetamol, một thuốc giảm đau và hạ sốt được sử dụng khá phổ biến, có thể gây tổn thương gan nếu dùng ở liều cao. Hầu hết paracetamol chuyển hóa tại gan (90%), gắn kết với sulfat và glucuronid, rồi thải ra nước tiểu. Phần còn lại: một nửa (5%) thải ra nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn, một nửa được oxy hóa thành N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI) qua cytochrome P450 ở gan (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4). Với liều paracetamol thích hợp, tạo ra lượng nhỏ NAPQI và nhanh chóng kết hợp với gluthathion của gan để tạo thành cysteine và acid mercapturic không độc thải ra nước tiểu. Tuy nhiên với liều độc con đường gắn kết vơí sulfat và glucuronid bị bảo hòa, nhiều paracetamol được chuyển thành NAPQI qua men cytochrome P450. Khi dự trữ glutathione ở gan giảm gần 70%, NAPQI bắt đầu phản ứng với cấu trúc tế bào gan và tổn thương ở tế bào gan xảy ra.
Chuột được nuôi ổn định trong 01 tuần và sau đó định lượng AST, ALT ban đầu trước khi tiến hành thử nghiệm. Chuột thử nghiệm được cho uống paracetamol vào 8-9 giờ sáng, Silymarin, thuốc nghiên cứu và nước cất sau đó 1 giờ với thể tích 0,1ml/10g trong vòng 14 ngày. Ngày thứ 15, lấy máu đuôi thực hiện các xét nghiệm định lượng AST, ALT.